Desde hace algún tiempo se sabe que factores como la duración más prolongada de la enfermedad no tratada están estrechamente asociados con un peor resultado. Sin embargo, ningún marcador per se es lo suficientemente sensible o específico para predecir los resultados después de un primer episodio psicótico, y la individualización del tratamiento sigue siendo un enigma. ¿O lo hace? Parece que se están logrando avances en #SIRS, aunque también podrían estar surgiendo algunos desafíos interesantes para el futuro.
Tres cuestiones básicas han limitado el progreso en la identificación de subtipos de enfermedades neurobiológicas que fundamentan la individualización del tratamiento:
- Los estudios del primer episodio de psicosis (FEP, first episode psychosis) habitualmente se han realizado en pacientes diagnosticados con esquizofrenia que, a pesar de presentar heterogeneidad en el curso de la enfermedad, no cubre todas las psicosis.
- las medidas utilizadas para evaluar el resultado han sido diversas
- la variedad de estrategias utilizadas para identificar predictores clínicos y neurobiológicos no se ha integrado en un marco mecanicista coherente
En este simposio se presentaron los medios para definir subtipos clínicos y neurobiológicos más precisos.
Análisis de grupos morfológicos en pacientes con esquizofrenia
Todos los pacientes con esquizofrenia son iguales en cuanto a que tienen un cerebro desconectado, pero para cada uno la conectividad se altera a su propia manera
En el primer estudio se utilizaron imágenes transversales con tensor de difusión (DTI, diffusion tensor imaging) para comparar 70 pacientes con esquizofrenia y 77 controles1. Los pacientes tenían una diversidad topográfica significativamente menor que los controles, a pesar de ser muy diferentes entre sí. Los autores de este estudio sugieren que existe un patrón altamente individualizado de desconexión estructural que subyace a la heterogeneidad de la esquizofrenia, pero tales alteraciones probablemente convergen en una vía común que promueve el fenotipo clínico. Como lo resumió la profesora Palaniyappan, todos los pacientes con esquizofrenia tienen un cerebro desconectado por igual, pero para cada uno la conectividad se altera a su propia manera.
En el segundo estudio, las resonancias magnéticas (MRI) estructurales midieron el grosor cortical en 179 pacientes con esquizofrenia y en 77 controles2. Se identificaron tres grupos con distintos patrones de grosor regional: morfológicamente empobrecido (25% de los pacientes; 1% de los controles), intermedio (47% de los pacientes; 46% de los controles) e intacto (28% de los pacientes; 53% de los controles). Se comparó una variedad de características clínicas en cada grupo, incluida la edad de inicio, la carga total de síntomas positivos y la gravedad del delirio. Específicamente, el grupo con grosor empobrecido mostró déficits en la prueba N-back y una carga de síntomas positivos menos severos. Se sugirió que tal estratificación guiada por resonancia magnética podría usarse en un biomarcador en estudios clínicos.
La estratificación guiada por resonancia magnética del grosor cortical podría usarse en un biomarcador en estudios clínicos
Genética y neuroimagen - más poderosas juntas
La investigación descrita por la profesora Tao Li, de la Universidad de Sichuan, Chengdu, China, adopta un enfoque de trastornos cruzados, que integra la genética y la neuroimagen3. La profesora Tao Li informó que existía una fisiopatología común entre tres enfermedades psiquiátricas comunes: esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión, siendo el gen ZNF391 la fuerza impulsora potencial. Se podrían definir nuevos biotipos basados en el patrón de expresión espacial de este gen.
Existía una fisiopatología común impulsada por genes entre tres enfermedades psiquiátricas comunes: esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión
Lecciones derivadas de la investigación oncológica
El Dr. Dominic Dwyer, de la Universidad Ludwig Maximillian, Munich, Alemania, ha adoptado una estrategia utilizada en estudios oncológicos llamada “Factorización de matrices dispersas y no negativas (SNMF, sparse non-negative matrix factorization)”. Mediante esta técnica se pueden investigar miles de variables clínicas y de otro tipo para identificar grupos de pacientes con subtipos de tumores. Esta técnica ha facilitado la personalización de la medicina en oncología.
Mediante la utilización de SNMF en datos recopilados de 765 pacientes con diagnósticos predominantemente con esquizofrenia y trastorno bipolar, se detectaron cinco subgrupos con diferentes firmas clínicas, trayectorias de enfermedad y puntajes genéticos para el logro educativo. Por lo tanto, es posible agrupar a los pacientes según el pronóstico.
Podría ser el momento de dejar que la neurobiología nos informe sobre el resultado y no al revés
Consorcio PHENOM
La profesora Paola Dazzan, King's Hospital, Londres, Reino Unido, hizo una valiosa revisión titulada "Disección de la heterogeneidad de la psicosis" y sugirió que podría ser el momento de dejar que la neurobiología nos informe sobre el resultado y no al revés. La profesora Paola Dazzan citó el trabajo del consorcio PHENOM que utilizó una estrategia de aprendizaje computacional (machine learning) cuando llevó a la identificación de dos subtipos neuroanatómicos distintos de esquizofrenia crónica, de los cuales solo uno tiene un curso progresivo de la enfermedad4.
El estudio de los predictores del curso de una enfermedad en función de puntos de corte preespecificados para la remisión y la recaída puede llevar a una clasificación errónea
A continuación, sugirió que estudiar los predictores del curso de una enfermedad en función de puntos de corte preespecificados para la remisión y la recaída puede llevar a una clasificación errónea. Dado que las categorías estáticas con trayectorias únicas se aplican solo a una minoría de pacientes, el punto en el que se evalúan los biomarcadores también necesita una consideración cuidadosa. Dado que pueden producirse marcados cambios en el curso de los síntomas incluso entre 3 y 5 años después del inicio, se debe obtener información sobre el curso de la enfermedad durante períodos de seguimiento prolongados.
Concluyó sugiriendo que el uso de categorías tradicionales del curso de la enfermedad realmente obstaculizará el logro del conocimiento de la neurobiología de las psicosis y limitará la identificación de la mejor estrategia de tratamiento individualizado.
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